Atribulações e triunfos da interferência de RNA

Os investigadores conseguiram silenciar minúsculos segmentos de RNA em macacos usando uma técnica de terapia génica.

O seu sucesso pode vir a oferecer uma nova via para o tratamento de várias doenças, desde o cancro ao problemas cardiovasculares.

No entanto, outro estudo sobre a forma como funciona a interferência de RNA (RNAi), desta feita em ratos, lança algumas dúvidas sobre até que ponto os investigadores compreendem o processo e sugere cautela na aplicação da técnica em humanos.

No estudo realizado com macacos, os investigadores analisaram micro-RNA (miRNA), pequenos segmentos de RNA que regulam genes e desempenham um papel em muitas doenças. Interferir com estas pequenas moléculas de RNA, em vez de interferir com o RNA que corresponde a um único gene, oferece uma forma de atingir vias metabólicas inteiras de uma única vez, o que torna a técnica uma ferramenta potencialmente muito poderosa.

Sakari Kauppinen, da Santaris Pharma, empresa sediada em Hørsholm, Dinamarca, estudou um miRNA que actua no fígado regulando o metabolismo do colesterol e gordura. Ao silenciar este RNA em macacos verdes africanos conseguiram reduzir a quantidade de colesterol no sangue dos animais, relata a equipa na revista Nature.

Os investigadores já tinham conseguido abafar o efeito de miRNA em roedores mas Kauppinen diz que esta foi a primeira vez que se demonstrou que a técnica funciona em primatas.

Os minúsculos segmentos de RNA e as vias metabólicas que eles governam podem "fornecer novas vias terapêuticas contra doenças que não são sujeitas a outras aplicações", diz Kauppinen. A molécula de miRNA que ele silenciou, chamada miR-122, também desempenha um papel na hepatite logo a equipa espera iniciar testes clínicos usando interferência de miRNA contra esta infecção ainda este ano.

Mas um segundo estudo, também publicado na revista Nature, pinta um quadro menos rosado da terapia de RNAi.
Jayakrishna Ambati, da Universidade do Kentucky, Lexington, estudou os efeitos da RNAi em genes envolvidos numa forma grave de cegueira chamada degeneração macular relacionada com a idade (DMI). Testes com medicamentos com interferência de RNA já tinham sido iniciados em humanos no caso desta doença mas as últimas descobertas vão contra o que era aceite sobre a forma como esta técnica funciona.

Em formas severas de DMI, os vasos sanguíneos crescem sobre a retina e causam a cegueira. A ideia é suprimir este crescimento silenciando um gene chamado VEGFA através de um molécula RNAi de pequena dimensão (siRNA, de acordo com a sua designação inglesa 'short interfering RNA') com uma sequência complementar. Um siRNA chamado bevasiranib está a ser testado em testes clínicos fase III no tratamento da DMI.

Mas quando Ambati foi analisar a forma como o siRNA funcionava, descobriu que ele apenas conseguia abrandar o crescimento dos vasos sanguíneos, fosse qual fosse a sequência da molécula de siRNA que usasse.

Os siRNA "têm um mecanismo de acção que é completamente diferente do que se alegava ser", diz Ambati. Ele sugere que em vez de suprimir um gene específico, a RNAi funciona neste caso desencadeando uma resposta imunitária genérica no olho, o que reduz o crescimento dos vasos sanguíneos.

Esta resposta genérica até acaba por ser útil na DMI mas pode não o ser no caso de outras doenças. E é problemático pensar que os investigadores não sabem como o RNAi funciona. "Testes clínicos devem ser abordados com grande cautela, por esse motivo", diz Ambati.

Esta não é primeira vez que se apelou à cautela sobre os efeitos indesejados da RNAi mas a maioria dos efeitos desadequados são causados por moléculas de RNA que alteram a expressão de genes que não são o alvo da terapia e não por iniciarem este tipo de resposta generalizada.

A maior parte dos estudos apoiam a ideia de que a RNAi funciona de forma específica da sequência, diz Sam Reich, vice-presidente executivo da OPKO Health de Miami, que produz o bevasiranib. Ele refere que "respeitosamente discorda" das conclusões de Ambati.


Fonte: Simbiotica

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