Tão semelhantes mas tão diferentes ...
No seu discurso sobre o estado da nação em 2000, Bill Clinton optou por enfatizar algo que tinha ouvido recentemente de um investigador do genoma: os humanos são todos, independentemente da raça, 99,9% iguais geneticamente. “A ciência moderna", disse ele, ”confirmou o que as fés antigas sempre nos ensinaram, o mais importante facto da vida é a nossa humanidade comum."
Sete anos depois, e quatro anos depois da publicação final das sequências do Projecto do Genoma Humano, as novas tecnologias e maiores conjuntos de dados estão a permitir aos biólogos responder ao enigma escondido nessa percentagem inspiradora de unidade: se o nosso DNA é tão semelhante, porque parecemos tão diferentes em tantos aspectos?
A resposta, em parte, é que o genoma não é tão uniforme como Clinton foi levado a pensar, nem tão pouco é tão estável e homogéneo como os cientistas pensavam. É menos um 'Livro da Vida' e mais uma 'wiki': muitos dos seus elementos não se alteram mas alguns pedaços realmente interessantes estão constantemente a ser revistos.
“Talvez 99% do nosso genoma se comporte de uma forma simpática e previsível", diz Gilean McVean, uma geneticista estatística na Universidade de Oxford, “mas está cada vez mais claro que existe um conjunto de variantes errantes responsáveis por grande parte do dinamismo do nosso genoma e nós não compreendemos as suas consequências para o risco de doença ou para uma variação normal."
Ao longo do ano passado, dois grandes estudos descobriram evidências de que muitas pessoas transportam muitos segmentos de DNA que são apagados, copiados, invertidos ou de alguma forma rearranjados noutras pessoas. As descobertas confirmam estudos anteriores que indicavam a presença deste tipo de variação 'estrutural'. Um estudo do genoma do pioneiro da sequênciação Craig Venter também tinha descoberto mais variações nas sequências referência do que se esperava.
As análises maiores estimavam que essas regiões variáveis podiam compor mais de 10% do genoma, vingando cientistas como Evan Eichler da Universidade de Washington em Seattle, que há muito argumentavam que a variação estrutural era uma fonte principal de diversidade. Os cientistas ainda estão a investigar até que ponto esta situação contribui para as diferenças entre populações mas já está claramente associada a algumas diferenças entre indivíduos que podem ser correlacionadas com o comportamento ou o ambiente. Por exemplo, um estudo publicado em Setembro relata que a evolução levou à duplicação do gene da digestão do amido em populações com dietas ricas em amido.
“Estamos a fugir deste número 0,1% que estava na nossa cabeça desde que o rascunho do genoma saiu", diz Hunt Willard, chefe do Instituto das Ciências e da Política do Genoma do Centro Médico da Universidade de Duke em Durham, North Carolina. “Estamos agora a olhar para talvez meio por cento de conteúdo que é único no genoma dos indivíduos." A variação é, portanto, menor que a extensão das regiões variáveis mas maior do que antes se pensava.
Willard salienta que geneticistas populacionais como Luca Cavalli-Sforza e Richard Lewontin chegaram a um número semelhante em estudos pioneiros associando diversidade proteica e genética à história das populações humanas, o que é agora diferente é a escala e o tipo de dados disponíveis.
O HapMap, um catálogo da variação observada em 270 pessoas da América, Japão, China e África ocidental é disso exemplo. Actualmente, McVean e várias centenas de investigadores publicaram uma análise de segunda geração do HapMap, primeiro publicado em 2005. Esta versão mais abrangente encontra uma diversidade surpreendentemente alta nos polimorfismos de um nucleótido (SNP), partes do genoma marcadas por alterações específicas num única par de bases.
O HapMap usa os SNP para identificar pedaços de DNA que tendem a manter-se inalterados dentro das populações. Os investigadores podem então criar uma lista ordenada de SNP para cada cromossoma e escolher um 'SNP marcador' para representar os muitos SNP que viajam juntos em cada segmento.
Mas no HapMap actualizado, 1% dos mais de 3 milhões de SNP que foram analisados não podem ser agrupados com os seus vizinhos para marcar segmentos idênticos de DNA. Estes 'SNP não marcáveis' revelam partes do genoma que variam grandemente entre pessoas. “Estes SNP não marcáveis estão totalmente à vontade", diz McVean. “Pode não ser uma percentagem elevada mas ainda são muitos."
Os cientistas estão agora a obter DNA de mais 7 populações de origem africana, asiática e europeia que possam explicar a origem dos misteriosos SNP. Também estão a discutir uma enorme quantidade de novos dados resultantes da sequênciação num projecto internacional envolvendo fundos chineses, ingleses e americanos que usa novas tecnologias para sequenciar os genomas de mil indivíduos.
“Os dados do HapMap podem dizer-nos claramente se és chinês ou africano mas a questão é até onde podemos ir?", pergunta o geneticista populacional Carlos Bustamante da Universidade de Cornell em Ithaca, Nova Iorque. “Podemos prever se alguém vem de uma certa aldeia? vamos conseguir ver muita coisa que nunca pensámos ser possível."
Mas será tudo isto apenas genealogia cara e possivelmente divisora? Pardis Sabeti, do Broad Institute de Cambridge, Massachusetts, pensa que não. Ela publicou um estudo que usa o HapMap para identificar genes específicos ligados à diversidade humana. Desde há 3 anos que ela tem realizado uma série de estudos para encontrar evidências de selecção positiva em segmentos de DNA que diferem entre populações, indicando que os genes estão a evoluir de forma diferente nas pessoas de diferentes locais.
Sabeti relata que identificou genes específicos que parecem responsáveis por alguma da selecção positiva que afecta estes segmentos. Por exemplo, ela encontrou variantes de dois genes associados à infecção pelo vírus Lassa que são favorecidos nos africanos ocidentais.
Sabeti espera que estes estudos ajudem a guiar os cientistas em direcção a percursos biológicos envolvidos nessas doenças específicas de uma região mas o seu trabalho também coloca a questão sensível do significado e da relevância da raça.
Variantes peculiares das populações asiáticas noutro par de genes, associados ao cabelo, dentes e glândulas sudoríparas, não têm associações óbvias a doenças e há a possibilidade de essas variações específicas de uma população poderem conduzir em direcções pouco confortáveis.
Em 2005, por exemplo, o geneticista Bruce Lahn, da Universidade de Chicago no Illinois, sugeriu que dois genes associados ao tamanho do cérebro tinham evoluído rapidamente em grupos que tinham migrado para fora de África há dezenas de milhares de anos. Os seus resultados desencadearam críticas entre os colegas cientistas, que sentiram que não existiam provas suficientes para apoiar esta alegação incendiária.
Sabeti salienta com alívio que os genes de Lahn ainda não surgiram em nenhuma busca no genoma, outro sinal de que as suas conclusões não tinham fundamento. Lahn diz que os verdadeiros testes ao seu trabalho estão para além destas abordagens e que está a usar outras técnicas para fundamentar as suas conclusões.
“É uma altura delicada e perigosa, com as pessoas a começarem a descobrir coisas que o público em geral, ou os meios de comunicação, podem interpretar mal", diz Sabeti. “Gosto do facto que, até agora, as evidências que encontrámos até agora de evolução em humanos só vão até à pele."
Saber mais:
HapMap
Sanger Center Copy Number Variation Project
Eichler Lab structural variation database
Sete anos depois, e quatro anos depois da publicação final das sequências do Projecto do Genoma Humano, as novas tecnologias e maiores conjuntos de dados estão a permitir aos biólogos responder ao enigma escondido nessa percentagem inspiradora de unidade: se o nosso DNA é tão semelhante, porque parecemos tão diferentes em tantos aspectos?
A resposta, em parte, é que o genoma não é tão uniforme como Clinton foi levado a pensar, nem tão pouco é tão estável e homogéneo como os cientistas pensavam. É menos um 'Livro da Vida' e mais uma 'wiki': muitos dos seus elementos não se alteram mas alguns pedaços realmente interessantes estão constantemente a ser revistos.
“Talvez 99% do nosso genoma se comporte de uma forma simpática e previsível", diz Gilean McVean, uma geneticista estatística na Universidade de Oxford, “mas está cada vez mais claro que existe um conjunto de variantes errantes responsáveis por grande parte do dinamismo do nosso genoma e nós não compreendemos as suas consequências para o risco de doença ou para uma variação normal."
Ao longo do ano passado, dois grandes estudos descobriram evidências de que muitas pessoas transportam muitos segmentos de DNA que são apagados, copiados, invertidos ou de alguma forma rearranjados noutras pessoas. As descobertas confirmam estudos anteriores que indicavam a presença deste tipo de variação 'estrutural'. Um estudo do genoma do pioneiro da sequênciação Craig Venter também tinha descoberto mais variações nas sequências referência do que se esperava.
As análises maiores estimavam que essas regiões variáveis podiam compor mais de 10% do genoma, vingando cientistas como Evan Eichler da Universidade de Washington em Seattle, que há muito argumentavam que a variação estrutural era uma fonte principal de diversidade. Os cientistas ainda estão a investigar até que ponto esta situação contribui para as diferenças entre populações mas já está claramente associada a algumas diferenças entre indivíduos que podem ser correlacionadas com o comportamento ou o ambiente. Por exemplo, um estudo publicado em Setembro relata que a evolução levou à duplicação do gene da digestão do amido em populações com dietas ricas em amido.
“Estamos a fugir deste número 0,1% que estava na nossa cabeça desde que o rascunho do genoma saiu", diz Hunt Willard, chefe do Instituto das Ciências e da Política do Genoma do Centro Médico da Universidade de Duke em Durham, North Carolina. “Estamos agora a olhar para talvez meio por cento de conteúdo que é único no genoma dos indivíduos." A variação é, portanto, menor que a extensão das regiões variáveis mas maior do que antes se pensava.
Willard salienta que geneticistas populacionais como Luca Cavalli-Sforza e Richard Lewontin chegaram a um número semelhante em estudos pioneiros associando diversidade proteica e genética à história das populações humanas, o que é agora diferente é a escala e o tipo de dados disponíveis.
O HapMap, um catálogo da variação observada em 270 pessoas da América, Japão, China e África ocidental é disso exemplo. Actualmente, McVean e várias centenas de investigadores publicaram uma análise de segunda geração do HapMap, primeiro publicado em 2005. Esta versão mais abrangente encontra uma diversidade surpreendentemente alta nos polimorfismos de um nucleótido (SNP), partes do genoma marcadas por alterações específicas num única par de bases.
O HapMap usa os SNP para identificar pedaços de DNA que tendem a manter-se inalterados dentro das populações. Os investigadores podem então criar uma lista ordenada de SNP para cada cromossoma e escolher um 'SNP marcador' para representar os muitos SNP que viajam juntos em cada segmento.
Mas no HapMap actualizado, 1% dos mais de 3 milhões de SNP que foram analisados não podem ser agrupados com os seus vizinhos para marcar segmentos idênticos de DNA. Estes 'SNP não marcáveis' revelam partes do genoma que variam grandemente entre pessoas. “Estes SNP não marcáveis estão totalmente à vontade", diz McVean. “Pode não ser uma percentagem elevada mas ainda são muitos."
Os cientistas estão agora a obter DNA de mais 7 populações de origem africana, asiática e europeia que possam explicar a origem dos misteriosos SNP. Também estão a discutir uma enorme quantidade de novos dados resultantes da sequênciação num projecto internacional envolvendo fundos chineses, ingleses e americanos que usa novas tecnologias para sequenciar os genomas de mil indivíduos.
“Os dados do HapMap podem dizer-nos claramente se és chinês ou africano mas a questão é até onde podemos ir?", pergunta o geneticista populacional Carlos Bustamante da Universidade de Cornell em Ithaca, Nova Iorque. “Podemos prever se alguém vem de uma certa aldeia? vamos conseguir ver muita coisa que nunca pensámos ser possível."
Mas será tudo isto apenas genealogia cara e possivelmente divisora? Pardis Sabeti, do Broad Institute de Cambridge, Massachusetts, pensa que não. Ela publicou um estudo que usa o HapMap para identificar genes específicos ligados à diversidade humana. Desde há 3 anos que ela tem realizado uma série de estudos para encontrar evidências de selecção positiva em segmentos de DNA que diferem entre populações, indicando que os genes estão a evoluir de forma diferente nas pessoas de diferentes locais.
Sabeti relata que identificou genes específicos que parecem responsáveis por alguma da selecção positiva que afecta estes segmentos. Por exemplo, ela encontrou variantes de dois genes associados à infecção pelo vírus Lassa que são favorecidos nos africanos ocidentais.
Sabeti espera que estes estudos ajudem a guiar os cientistas em direcção a percursos biológicos envolvidos nessas doenças específicas de uma região mas o seu trabalho também coloca a questão sensível do significado e da relevância da raça.
Variantes peculiares das populações asiáticas noutro par de genes, associados ao cabelo, dentes e glândulas sudoríparas, não têm associações óbvias a doenças e há a possibilidade de essas variações específicas de uma população poderem conduzir em direcções pouco confortáveis.
Em 2005, por exemplo, o geneticista Bruce Lahn, da Universidade de Chicago no Illinois, sugeriu que dois genes associados ao tamanho do cérebro tinham evoluído rapidamente em grupos que tinham migrado para fora de África há dezenas de milhares de anos. Os seus resultados desencadearam críticas entre os colegas cientistas, que sentiram que não existiam provas suficientes para apoiar esta alegação incendiária.
Sabeti salienta com alívio que os genes de Lahn ainda não surgiram em nenhuma busca no genoma, outro sinal de que as suas conclusões não tinham fundamento. Lahn diz que os verdadeiros testes ao seu trabalho estão para além destas abordagens e que está a usar outras técnicas para fundamentar as suas conclusões.
“É uma altura delicada e perigosa, com as pessoas a começarem a descobrir coisas que o público em geral, ou os meios de comunicação, podem interpretar mal", diz Sabeti. “Gosto do facto que, até agora, as evidências que encontrámos até agora de evolução em humanos só vão até à pele."
Saber mais:
HapMap
Sanger Center Copy Number Variation Project
Eichler Lab structural variation database
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